Sin dalla loro commercializzazione si pensava che gli SSRI agissero in base all’ipotesi serotoninergica della depressione, alzando i livelli di quest’ultima nel cervello.
Anche se quest’ipotesi psicopatologica è stata smentita da diversi studi successivi, il principale meccanismo farmacologico che supporterebbe l’efficacia di questi farmaci si basa ancora su queste conoscenze obsolete. Al contrario ci sono evidenze che associano l’assunzione di antidepressivi nel lungo termine a livelli ridotti di questo neurotrasmettitore.
In pratica ancora oggi non sappiamo bene come funzionano. Allo stesso modo, anche per quanto riguarda l’aumento di connettività cerebrale, un fenomeno comune a diverse sostanze psichedeliche, restano ancora molte incertezze e domande aperte.

Una delle principali ipotesi che tentano di spiegare il meccanismo degli psichedelici è quella dell’aumento dell’entropia e del grado di connettività cerebrale. Hanno fatto scalpore le immagini ottenute tramite risonanza magnetica funzionale (fMRI) sul cervello dei consumatori, che sembrano evidenziare cambiamenti drastici a livello della trasmissione nervosa e lo sviluppo di nuove connessioni sinaptiche. Bisogna ricordare però che questa tecnica non misura direttamente il firing (l’attivazione) neuronale, ma si basa sul segnale BOLD (Blood Oxygen Level Dependent), che traccia le variazioni nel rapporto tra emoglobina ossigenata e deossigenata con tutte le limitazioni del caso. In più sostanze come la psilocibina e l’LSD possiedono spiccate proprietà vasocostrittrici o vasoattive dirette, mediate dall’attivazione recettoriale sulla muscolatura liscia dei vasi cerebrali. L’alterazione emodinamica locale e la variazione del flusso sanguigno cerebrale possono distorcere o generare artefatti visivi nel segnale BOLD, rendendo parzialmente ambiguo il calcolo matematico dell’entropia.

Anche l’ipotesi neuroplastogena, sebbene più supportata di quella entropica, resta ancora da dimostrare: la depressione non è il semplice risultato di una disfunzione della plasticità neurale, non è chiaro se ciò sia na conseguenza o uno, dico uno e non l’unico, dei fattori scatenanti. Gli stdi più recenti suggeriscono che i due fenomeni si influenzino tra loro.

I modelli proposti fin’ora hanno preso in considerazione esclusivamente il recettore 5-HT2A della serotonina nonostante tutti gli psichedelici, per quanto eterogenei nelle loro caratteristiche, abbiano dimostrato un’azione multirecettoriale.
Quello che emerge da diversi studi condotti sugli effetti acuti della psilocibina ad esempio è la sua capacità di danneggiare motricità, capacità attentiva, memoria di lavoro, controllo cognitivo ed esecutivo anche nei compiti basilari. Un effetto probabilmente mediato dal 5-HT1A dato che non viene annullato dalla ketanserina [1].

Ancora non abbiamo chiaro il funzionamento complesso degli psichedelici nonostante la moltitudine di ipotesi e teorie.
Bisogna leggere la letteratura disponibile in maniera molto critica, ci sono tante pubblicazioni in cui sono emerse pesanti falle metodologiche.
Per esempio in uno studio indipendente ancora in pre-print non è stata osservata alcuna relazione con il grado di entropia cerebrale per 7 dei 12 parametri individuati da Carhart-Harris originariamente negli esperimenti con la psilocibina [2].

FONTI

1)Carter, Olivia L., et al. “Using psilocybin to investigate the relationship between attention, working memory, and the serotonin 1A and 2A receptors.” Journal of Cognitive neuroscience 17.10 (2005): 1497-1508.

2)McCulloch, Drummond E-Wen, et al. “Navigating the chaos of psychedelic neuroimaging: A multi-metric evaluation of acute psilocybin effects on brain entropy.” MedRxiv (2023): 2023-07.

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