La graviola (Annona muricata) è oggetto di costante interesse scientifico per il suo peculiare profilo fitochimico, caratterizzato dalla presenza di acetogenine: polichetidi tipici della famiglia delle Annonaceae studiati per le loro proprietà citotossiche e di modulazione cellulare a livello di laboratorio.

1)Meccanismo d’azione a livello cellulare

Nelle colture cellulari utilizzate per lo studio delle resistenze biologiche multiple (MDR), si osserva spesso l’attivazione di pompe di efflusso ATP-dipendenti che riducono l’efficacia dei trattamenti standard. Le acetogenine agiscono come potenti inibitori del complesso respiratorio I (NADH:ubichinone ossidoreduttasi) nella catena mitocondriale. Bloccando la produzione di ATP cellulare, queste molecole interrompono l’apporto energetico necessario al funzionamento di tali sistemi di resistenza. Le linee cellulari a rapida proliferazione, avendo un fabbisogno metabolico marcatamente superiore rispetto alle cellule sane, si dimostrano particolarmente sensibili a questa deplezione energetica nei test in vitro.

2)Attività neurotossica

L’esposizione sistemica o l’assunzione cronica di estratti di Annona muricata può essere molto pericolosa. La letteratura scientifica consolidata evidenzia che le acetogenine (in particolare l’annonacina) sono potenti neurotossine capaci di attraversare la barriera ematoencefalica. L’inibizione prolungata del complesso mitocondriale I a livello cerebrale induce una deplezione energetica nei neuroni dopaminergici dei gangli della base, un meccanismo associato a forme di neurodegenerazione tau-patica e a sindromi extrapiramidali (parkinsonismi atipici) non responsive ai trattamenti convenzionali.

3)Screening biologici ed evidenze di laboratorio

La letteratura scientifica ha isolato diversi composti specifici per valutarne l’indice di selettività e la potenza citotossica su modelli cellulari isolati:

• Bullatacina e motrillina: Negli screening biologici su linee cellulari di adenocarcinoma mammario, hanno evidenziato una spiccata attività citotossica rispetto ai composti di controllo [1].
• Gigantroticina: Questa specifica acetogenina ha mostrato parametri di inibizione della crescita cellulare significativi in determinati modelli cellulari stazionari [2].

4)Limiti farmacocinetici e strategie di veicolazione

Il principale ostacolo all’impiego di questi estratti nei modelli sperimentali avanzati risiede nella loro scarsa idrosolubilità e ridotta biodisponibilità sistemica. Per ovviare a questi limiti chimico-fisici, diversi gruppi di ricerca stanno testando soluzioni di ingegneria farmaceutica:

• Nanosospensioni polimeriche: Sistemi di veicolazione stabilizzati mediante poloxameri per migliorarne la dispersione in ambiente acquoso [3].
• Nanoparticelle lipidiche: Formulazioni potenziate con tocofersolano (TPGS) per incrementare la solubilità e l’assorbimento cellulare del fitocomplesso [4] [5].

5)Ricerca clinica e tollerabilità degli estratti

Il profilo di tollerabilità degli estratti standardizzati è stato oggetto di valutazioni preliminari. In uno studio randomizzato volto a valutare i parametri nutrizionali e i marker di citotossicità in soggetti con quadri clinici stabilizzati, la somministrazione dell’estratto fogliare ha mostrato un profilo di tollerabilità generale favorevole nella maggior parte del campione esaminato, con l’insorgenza di rari effetti collaterali localizzati legati alla sensibilità individuale della mucosa intestinale [6].

FONTI

1)Oberlies, Nicholas H., et al. “The Annonaceous acetogenin bullatacin is cytotoxic against multidrug-resistant human mammary adenocarcinoma cells.” Cancer letters 115.1 (1997).

2)Ahammadsahib, K. I., et al. “Mode of action of bullatacin: a potent antitumor and pesticidal annonaceous acetogenin.” Life Sciences 53.14 (1993).

3)Han, Jianwei, et al. “Annonaceous acetogenins nanosuspensions stabilized by poloxamer 188: Preparation, properties and in vivo evaluation.” Journal of Drug Delivery Science and Technology 66 (2021).

4)Ao, Hui, et al. “Enhanced solubility and antitumor activity of annona squamosa seed oil via nanoparticles stabilized with TPGS: preparation and in vitro and in vivo evaluation.” Pharmaceutics 14.6 (2022).

5)García Durán, Alexandra, et al. “An Overview of the Chemical Characteristics, Bioactivity and Achievements Regarding the Therapeutic Usage of Acetogenins from Annona cherimola Mill.” (2021).

6)Indrawati, Lili, et al. “The effect of an’Annona muricata’leaf extract on nutritional status and cytotoxicity in colorectal cancer: A randomized controlled trial.” Asia Pacific journal of clinical nutrition 26.4 (2017).

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