Una volta ingerita, la psilocibina viene rapidamente de-fosforilata in psilocina, il metabolita attivo responsabile degli effetti psichedelici. Agisce principalmente come agonista dei recettori serotoninergici, con affinità variabile, essendo più attiva su alcuni sottotipi rispetto ad altri. Secondo Ray [12], l’ordine di affinità osservato in vitro è:
5-HT2B > 5-HT1D > 5-HT1E > 5-HT1A > 5-HT5A > 5-HT7 > 5-HT6 > 5-HT2C > 5-HT1B > 5-HT2A.
La psilocina mostra anche un legame debole con i trasportatori della serotonina (SERT) e con il trasportatore vescicolare di monoamine (VMAT), e può interagire in misura limitata con altri sistemi neurotrasmettitoriali, tra cui:
-recettori dopaminergici D1 e D3,
-recettori imidazolinici,
-recettori adrenergici α2A, α2B e α2C.
PSICHEDELICO
Sebbene per lungo tempo si sia pensato che gli effetti psichedelici fossero spiegati principalmente dall’agonismo della psilocina sul recettore 5-HT2A, studi su animali e dati neurofisiologici suggeriscono che altri recettori, in particolare 5-HT1A, possano modulare gli effetti comportamentali e percettivi [13].
L’attivazione del 5-HT2A nella corteccia prefrontale mediale è correlata a distorsioni percettive e visive [14], mentre il 5-HT1A potrebbe indurre depersonalizzazione ed euforia attraverso la modulazione della dopamina nello striato ventrale [15]. Dosi elevate di psilocibina possono alterare il processamento temporale e la sincronizzazione senso-motoria, fenomeni associati a depersonalizzazione, derealizzazione e alterazioni della percezione del tempo [16].
Altri sistemi neurotrasmettitoriali sembrano avere un ruolo significativo: il legame con il recettore metabotropico mGlu2 è importante per gli effetti psichedelici [17]: la psilocibina può alterare livelli di glutammato nell’ipotalamo, un meccanismo associato a esperienze di dissociative [18].
Studi di neuroimaging suggeriscono inoltre che la sostanza riduca la connettività della default mode network (DMN) e di altre reti cerebrali, contribuendo a fenomeni di dissoluzione dell’ego [19], percezione alterata e sensazioni di cognizione illimitata [20].
Evidenze EEG mostrano correlazioni tra riduzione dell’onda alfa parieto-occipitale e comparsa di distorsioni visive [21], mentre altri studi suggeriscono che il claustro possa modulare la percezione e l’integrazione sensoriale durante l’esperienza psichedelica [22].
Anche l’espressione genica neuronale è alterata, con aumento di geni come c-fos, egr-1 e egr-2, correlati agli effetti allucinogeni, sebbene queste osservazioni provengano per lo più da modelli animali o in vitro [23].
ANSIOLITICO, ANTIDEPRESSIVO, ANTICOMPULSIVO
La psilocibina ha ridotto il flusso sanguigno cerebrale (CBF) nella corteccia temporale e nell’amigdala. In alcuni studi osservazionali, questi cambiamenti cerebrali sono stati associati a una diminuzione dei sintomi depressivi e a modifiche della RSFC (Resting-State Functional Connectivity) tra le aree del Default Mode Network (DMN) e della connettività tra paraippocampo e corteccia prefrontale. Da un analisi esplorativa a posteriori è emerso che le alterazioni della RSFC del paraippocampo coincidessero con il picco dell’esperienza psichedelica [24].
La psilocibina induce stati alterati di coscienza caratterizzati da modificazioni percettive, emotive e cognitive; tali stati sono stati associati, in specifici contesti sperimentali, a cambiamenti psicologici persistenti. L’interpretazione di tali esperienze in termini “mistici” riflette una categorizzazione soggettiva e culturale, non un meccanismo terapeutico validato [25].
In uno studio sperimentale su volontari sani, la psilocibina è stata associata a una riduzione della densità della sorgente di corrente (CSD) nelle bande di frequenza comprese tra 1.5 e 20 Hz all’interno di una rete che coinvolge regioni paraippocampali e la corteccia cingolata anteriore e posteriore. Nello stesso studio, punteggi più elevati a scale soggettive di esperienza definita dagli autori come “spirituale” sono risultati correlati a un aumento della sincronizzazione del ritardo di fase delle oscillazioni delta (1.5–4 Hz) tra corteccia retrospleniale, paraippocampo e corteccia orbitofrontale; tali associazioni restano di natura correlazionale e non consentono inferenze causali o funzionali [26].
L’uso di psilocibina nel corso della vita sembra protettivo nei confronti dello stress psicologico e del rischio di suicidio [27]. Dai modelli murini si evince la capacità di estinguere il condizionamento della paura pavloviano e di potenziare la neurogenesi ippocampale. Sebbene ciò suggerisca possibili applicazioni nel trattamento della sindrome da stress post-traumatico, tali effetti rimangono da confermare negli esseri umani [28].
In studi controllati, la psilocibina è stata associata a una riduzione della reattività dell’amigdala agli stimoli negativi, la quale potrebbe contribuire a una diminuzione dell’ansia e a un miglioramento dell’umore. Potrebbe avere un effetto terapeutico importante nei casi di depressione maggiore caratterizzati da iperattività dell’amigdala [29]. In uno studio pilota con un numero limitato di partecipanti ha migliorato l’elaborazione delle emozioni facciali nei casi di depressione resistente, riducendo l’anedonia [30]. Già dopo 2 somministrazioni sembra ridurre notevolmente i sintomi della depressione grave e resistente fino a 6 mesi post-trattamento [31].
Secondo diversi autori l’effetto antidepressivo della psilocibina potrebbe essere associato a fenomeni soggettivi di “disconnessione e successiva riconnessione con sé stessi, gli altri e il mondo”, riportati dai partecipanti durante l’esperienza psichedelica. Tuttavia, si tratta di osservazioni di tipo fenomenologico; non esistono al momento evidenze dirette che colleghino causalmente questi fenomeni con meccanismi neurobiologici specifici.
Alcuni autori hanno ipotizzato che la psilocibina possa agire in maniera opposta rispetto ai farmaci convenzionali che permettono il controllo dei sintomi: liberando le emozioni represse e lavorando sull’accettazione del negativo. Ma non c’è alcun dato a supporto di ciò, le evidenze concrete riguardano tutte la riduzione dei sintomi come per altri psicofarmaci [32].
E’ stata proposta come possibile trattamento di depressione ed ansia associate alle malattie terminali come il cancro data la sua sicurezza in diversi trial clinici [33]. I pazienti oncologici sottoposti al trattamento psicoterapico con la psilocibina riportano sensazioni di radicamento relazionale, sensibilità agli stimoli ambientali e alla musica, visioni piene di significato, lezioni interiori di saggezza, cambiamento delle priorità nella propria vita e desiderio di ripetere l’esperienza.
Alcuni soggetti parlano di un lasciarsi andare, accettare meglio la propria condizione [34].
E’ stata impiegata in ambito clinico per il trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo dimostrandosi efficace e ben tollerata [35].
Da una review sistematica sui trial clinici pubblicati negli ultimi 25 è emerso l’alto potenziale della psilocibina per il trattamento di dipendenza da alcol, tabacco, ansia, depressione resistente ai farmaci ed associata alle malattie terminali [36]. La disregolazione del sistema serotoninergico può contribuire agli stati depressivi indotti da alcol e altre sostanze d’abuso, la psilocibina attiva la rete di controllo esecutivo alleviando i pensieri negativi persistenti [37].
Un articolo recente ha messo in evidenza l’alto potenziale terapeutico della psilocibina nei confronti delle complicanze psichiatriche indotte dall’emergenza del COVID-19 [38].
EMPATOGENICO
In uno studio condotto su volontari sani, la psilocibina è stata associata a un incremento dell’empatia emozionale, senza modifiche significative nei processi decisionali morali durante il test sperimentale.
I ricercatori ipotizzano che agonisti dei recettori serotoninergici 5-HT2A/1A, come la psilocibina, possano avere potenziali applicazioni nel trattamento della cognizione sociale disfunzionale [39]; tali ipotesi restano tuttavia preliminari e da confermare mediante studi clinici controllati. La descrizione degli effetti della psilocibina in termini di “miglioramenti” cognitivi o emotivi risulta metodologicamente inappropriata, in quanto gli studi disponibili si basano su volontari sani e su misure fenomenologiche, prestazionali e self-report di natura transitoria [40]. Alcune delle modificazioni osservate, quali la riduzione delle capacità attentive e l’aumento dell’eccitabilità emozionale, risultano inoltre difficilmente conciliabili con obiettivi terapeutici in ambito psichiatrico [41].
In uno studio sui cinque domini della personalità, è stato osservato un aumento dei punteggi di apertura all’esperienza, basato su misure di autovalutazione e coerente con report soggettivi relativi a immaginazione, creatività e apprezzamento estetico. Tale variazione è risultata più marcata nei partecipanti che avevano riportato punteggi elevati alle scale operative di “esperienza mistica” ed è stata riscontrata anche a follow-up prolungati; la natura auto-riferita delle misure e l’assenza di outcome clinici limitano tuttavia l’interpretabilità di tali risultati [42].
In modelli animali di autismo indotto mediante acido valproico, la psilocibina ha mostrato effetti sul comportamento sociale che suggeriscono un possibile ripristino di alcune funzioni sociali; la traslazione di tali risultati all’uomo resta tuttavia incerta [43].
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