Dai questionari retrospettivi emergono sintomi acuti vagamente simili ad uno stimolante, ma il meccanismo farmacologico non è ancora stato spiegato.
I neuropeptidi oppioidi che contiene la secrezione sono attivi sul CNS solo per via intratecale.

In base a quanto riportano gli utilizzatori sul piano subacuto invece l’intossicazione presenta alcune analogie con l’afterglow da psichedelici [1].

La classica applicazione transdermica induce sintomi periferici molto forti tra cui nausea, aumento della temperatura, della salivazione, della tachicardia, etc.

Descrizione
Superclasse: Tetrapoda
Classe: Amphibia
Ordine: Anura
Famiglia: Phyllomedusidae
Genere: Phyllomedusa
Specie P. bicolor
Nativo: Sud America

La Phyllomedusa bicolor è una rana che cresce fino a poco più di 10cm.
Il dorso è di colore verde limetta mentre la pancia bianca, giallastra o crema.
E’ coperto da chiazze bianche con trame nere, trasuda una secrezione viscosa e lattiginosa.

Una leggenda narra che la tribù Kaxinawá fu contagiata da un malore incurabile, il loro sciamano allora, dopo aver assunto le piante sacre, si recò nella foresta per chiedere consiglio a Madre Natura.
Lei si presentò con in mano una rana dalla quale prese le secrezioni, quindi insegnò all’uomo ad applicarle nel modo corretto.
Lo sciamano tornò dalla tribù e con l’aiuto della nuova medicina curò tutta la tribù, da quel momento fu chiamato Pajé Kampum.
Anche dopo la morte il suo spirito, tramutatisi in rana, rimase nella foresta a proteggere la salute dei suoi abitanti con la sua medicina, il kambo.

Il primo autore a scrivere su questo rituale è stato il missionario francese Tastevin nel 1925 che ne decrisse le proprietà detossificanti in grado di trasformare un uomo debole e malato in uno forte e infallibile nella caccia [2].

Tra i Matse la droga viene chiamata sapo: in genere catturano la rana e la tengono imprigionata per 3 giorni durante i quali raschiano le secrezioni con una bacchetta di bamboo senza ferirla, al termine dell’operazione viene liberata.
Il bastoncino infuso viene essiccato dentro una borsa fatta di foglie su di un fuoco per essere conservata, i principi attivi si mantengono fino a 1 anno.
Durante i rituali venatori magici il sapo viene impiegato per infondere fortuna nei cacciatori: raschiano un po di secrezione dal bastoncino e lo inumidiscono con la saliva, quindi applicano la pasta sulla carne viva esposta mediante l’applicazione di un ramoscello incandescente.
La droga induce un drastico effetto considerato “detossificante” caratterizzato da vomito, diarrea, urinazione e sudorazione marcata che permetterebbe al cacciatore di attenuare il suo odore.
Viene anche impiegato per potenziare l’acutezza dei sensi e la resistenza, oltre che come abortificente applicato direttamente all’interno delle labbra vaginali.

Gli Amahuaca sembra che assumano ayahuasca o rapè prima o dopo il kambo per potenziare gli effetti centrali della medicina che da sola non è psichedelica [3].
Secondo il famoso antropologo Carneiro l’intossicato sperimenta allucinazioni vivide per 3 giorni dopo il kambo, tuttavia lui ed gli altri vecchi autori che hanno riportato queste informazioni non avevano mai assunto nè visto in prima persona gli effetti delle secrezioni di Phyllomedusa [4].

OPPIOIDE, ANALGESICO, NARCOTICO
I neuropeptidi oppioidi che contiene la secrezione sono attivi sul CNS solo per via intratecale, per questo l’applicazione tradizionale non induce nessun effetto compatibile con questi composti.

Un estratto metanolico a base di essudato di Phyllomedusa bicolor iniettato nei topo per via intracerebroventricolare ha indotto effetti attribuibili ai peptidi oppioidi tra cui incremento della locomozione, comportamenti stereotipati ed analgesia [3].

La dermorfina somministrata intracerebroventricolarmente ha indotto un azione analgesica comparabile ma più potente e duratura della morfina nei modelli animali [5].
Per via intratecale ha mostrato una potenza 1000 volte superiore all’oppiaceo [6].
Agisce come agonista selettivo per i recettori µ-oppioidi configurandosi come un alternativa più sicura della morfina che è attiva anche su κ e δ [7], inoltre non provoca assuefazione neanche in cronico ad alti dosaggi [8].
Da uno studio a doppio cieco la somministrazione intratecale di 20 μg di dermorfina si è dimostrata superiore a 500 μg di morfina in tutte le fasi dell’analgesia postoperatoria, solo il 22% del gruppo dell’eptapetide ha richiesto altri farmaci analgesici contro il 58% per l’oppiaceo [9].
In un altra ricerca l’iniezione di [Lys7-NH2]dermorfina, un analogo sintetico, nel ventricolo laterale del cervello o nel peritoneo dei ratti ha scatenato potenti effetti analgesici.
La [Trp4,Asn7-NH2]dermorfina isolata dalla secrezione invece ha dimostrato blande proprietà antidolorifere ma una forte azione catalettica.
Entrambi sono potenti agonisti dei recettori μ-oppioidi come la deltorfina [10].

La deltorfina è una agonista selettivo per i recettori δ-oppioidi ma non è mai stata testata in contesti clinici [11].
[D-Ala2]deltorfina I e II, due derivati estratti dalla pelle di Phyllomedusa bicolor sono ad oggi i più potenti composti naturali selettivi per il recettori δ-oppioidi [12].

IPOTENSIVO, GASTROSTIMOLANTE
La ceruleina, un nonapeptide presente nel kambo, ha provocato una prolungata ipotensione in cani e conigli, contratto la muscolatura gastrica, intestinale e soprattutto della cistifellea stimolandone le secrezioni con una potenza superiore a bradichinina, gastrina e colecistichinina-pancreozimina [13].

La filloceruleina ha mostrato un azione simile ma più potente [14].

La fillochinina ha un’azione simile alla bradichinina nei modelli animali è risultata superiore come ipotensivo [15].

La sauvagina, un altro peptide presente nelle secrezioni di Phyllomedusa, ha una struttura simile all’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) e condivide anche le proprietà farmacologiche salvo qualche leggera differenza.
Il CRH è più potente nello stimolare la secrezione dell’ormone Adrenocorticotropo (ACTH), ma la sauvagina innalza la pressione arteriosa media ed i livelli cerebrali di catecolamine e glucosio con una potenza superiore di circa 5-10 volte.
A livello periferico il peptide incrementa il flusso dell’arteria mesenterica superiore e la glicemia, riducendo anche la pressione arteriosa media [16].
Le differenze riflettono la superiore potenza della sauvagina sul recettore CFR2 [17].
Nei ratti il neuropeptide ha incrementato i livelli plasmatici di corticosteroidi, un meccanismo che potrebbe spiegare l’aumento nella forza e nella resistenza riportato durante l’ultima fase dell’intossicazione [18].

IPOTERMICO
La sauvagina ha ridotto la temperatura corporea dei ratti in maniera dose-dipendente mediante la modulazione dell’attività del recettore D2 della dopamina [19].

NOOTROPICO
L’adrenoregulina, un peptide presente nel kambo potenzia il legame dei substrati con recettore per l’adenosina A1, α2-adrenergico e 5T1a della serotonina con potenziale miglioramento di concentrazione, acutezza sensoriale e velocità di risposta agli stimoli esterni [20].

ANTIBATTERICO, ANTIMICOTICO
Le dermaseptine non hanno effetti centrali ma hanno mostrato proprietà antimicrobiche ad ampio spettro su batteri, funghi e lieviti patogeni caratteristici dell’immunosoppressione.
L’adrenoregulina ha dimostrato un azione simile ma non identica [21].
Il composto condivide le sequenze di mRNA che codificano gli eptapeptidi oppioidi (dermorfine e deltorfine) con la dermaseptina b, per questo l’adrenoregulina è stata rinominata dermaseptina b2 [22].

L’urechistachinina II, un decapeptide responsabile delle azioni contrattili dei muscoli circolari interni dei vermi echiuroidi, è stato rilevato anche nel kambo impiegato in una sessione tradizionale [23].
Da esperimenti in vitro si è vista l’attività antimicrobica del peptide nei confronti di Streptococcus mutans, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio vulnificus, Candida albicans, Trichosporon beigelii, Malassezia furfur priva di effetti emolitici che sembra dovuta alla distruzione delle membrane cellulari [24].

ANTITUMORALE, ANTIANGIOGENICO
L’adrenoregulina (dermaseptina b2) ha inibito la proliferazione e la formazione colonica delle cellule di adenocarcinoma prostatico, carcinoma mammario, linfomi e linfoblastoidi a cellule B senza citotossicità significativa fino alla concentrazione di 15 mM.
Il peptide provoca un rapido aumento della lattato deidrogenasi nel citosol, interagisce con la superficie delle cellule tumorali e penetra all’interno.
Inoltre ha inibito anche la proliferazione e la formazione di nuovi capillari nelle cellule endoteliali [25].
Una ricerca più recente ha approfondito il meccanismo farmacologico che implica la solfatazione dei glicosaminoglicani sulla superfice delle cellule [26].

SPASTICO, IPERTENSIVO, VASODILATATORE, PROSECRETORIO
La fillomedusina è un agonista ad alta affinità per il recettore delle neurochinine NK1: modula l’attività di ghiandole salivari, dotti lacrimali, tratto intestinale, inoltre dilata i vasi e incrementa la pressione sanguigna [27].

Preprotachichinina B and ranatachinina A, altre due tachinine presenti nelle secrezione di Phyllomedusa, hanno indotto espresso potenti effetti stimolanti sul muscolo liscio dell’ileo di un porcellino d’India [28].

Fillotorina e derivati hanno provocato effetti ipertensivi in alcuni animali ed ipotensivi in altri [29].

USO IMPROPRIO
Con il tempo l’impiego tradizionale del kambo è stato sdoganato ad opera di cliniche alternative e culti come quello del Santo Daime e l’União do Vegetal e la sua somministrazione ampliata a nuovi praticanti come operatori olistici e terapisti vari.
I nativi sono preoccupati che i nuovi praticanti possano applicare le secrezioni in maniera sbagliata o usare altre rane più pericolose come la Rhinella marina, ricca di bufotossina [30].

Viene commercializzato come una sorta di panacea senza la minima base scientifica, trascurando gli eventuali rischi.
Per questo l’Agência Nacional de Vigilância Sanitária del Brasile ha ordinato la sospensione di tutta la pubblicità fraudolenta, oltre a proibire l’uso e il commercio di kambo al di fuori dei villaggio [31].
E’ noto almeno 1 caso in cui un commerciante di stick aveva riprodotto le secrezioni col tuorlo d’uovo secco, data la modalità di somministrazione contraffazioni o contaminazioni della droga possono essere molto pericolose [32].

TOSSICITA’
Filloceruleina, fillomedusina e fillochinina hanno una marcata azione vasodilatante cui segue ipotensione, riduzione della perfusione miocardica e tachicardia riflessa con rischio di aritmie ed infarti.
Ci sono diversi casi di individui sovrappeso e/o cardiopatici che sono morti subito dopo la sessione, da un autopsia si nota una coronapatia di grado moderato e l’ipertrofia del ventricolo sinistro [33] [34].

Già negli anni ’90 Gorman aveva suggerito che molti dei casi di fatalità acuta fossero dovuti al consumo eccessivo di acqua prima e/o dopo il trattamento.
I rituali tradizionali prevengono che si beva un minimo di 6 litri d’acqua dopo la sessione, l’eccesso di liquidi può determinare iponatremia e sfociare nella sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.
Questa condizione è caratterizzata da nausea, confusione, irrequietezza, disartria e crampi muscolari agli arti; in alcuni casi evolve in eventi convulsivi e rabdomiolisi associata [35] [36] [37].
E’ consigliabile mantenersi sotto 1 litro e mezzo per evitare questo rischio.

Il kambo è stato associato anche a psicosi: una donna è stata ricoverata con i sintomi di paranoia, ansia, delusioni bizzarre, sbalzi d’umore ed attacchi di panico dopo aver assunto le secrezioni di Phyllomedusa cronicamente fino a 9 volte al mese.
Il soggetto è stato trattato con risperidone, un antipsicotico, e si è rimesso nell’arco di 9 giorni.
I ricercatori ipotizzano che l’uso intensivo possa aver incrementato i livelli di ormone di rilascio della corticotropina (CRH), un fattore che è stato associato alla psicosi secondaria a disturbo da stress post traumatico [38].

E’ stato pubblicato un singolo caso in cui l’applicazione cronica di kambo è stata collegata all’insorgenza di dermatomiosite, una rara forma di miopatia infiammatoria [39].

In un paziente affetto da colangiocarcinoma l’applicazione del kambo ha provocato tachicardia, tachipnea, disturbi agli enzimi colestatici del fegato ed ingrossamento della linfoadenopatia. L’acceleramento nella progressione della patologia è stato innescato da una reazione infiammatoria sistemica indotta dalla secrezione [40].

Un caso riguarda un soggetto sovrappeso di 34 anni che aveva impiegato le secrezioni di Phyllomedusa bicolor per disintossicarsi da cannabis e alcol.
L’uomo venne ricoverato con chiari segni di ittero, debolezza, dolore addominale e prurito sulla pelle; gli esami mostrarono i segni di un epatite transitoria [41].

Un soggetto è stato ricoverato d’urgenza per via dei sintomi acuti (vomito, arrossamento, gonfiore al viso) ed uno stato di agitazione estrema ancora presente a 22 ore dalla sessione di kambo, forse dovuto anche alla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico [42].
In un altro ha provocato nausea, conati persistenti, fastidio addominale e crampi diffusi in tutto il corpo.
L’individuo riportò più di 50 episodi di vomito non biliare senza ematemesi a 8 ore dall’applicazione delle secrezioni.
Probabilmente il meccanismo è costituito dalla sovrastimolazione dai chemiorecettori mediati da oppiodi della zona trigger, un’area postrema del midollo allungato legata ai fenomeni di nausea e vomito.
Infatti il paziente in questione fu trattato efficacemente con il naloxone [43].
C’è anche un caso estremo in cui il vomito eccessivo ha portato alla rottura dell’esofago seguita da ipertensione del pneumotorace e shock septico [44].

Le secrezioni di Phyllomedusa bicolor contengono numerosi peptidi farmacologicamente attivi tra cui

oppioidi: dermorfina, [Trp4,Asn7-NH2]dermorfina, ceruleina, filloceruleina, deltorfina, [D-Ala2]deltorfina I, [D-Ala2]deltorfina II;

tachichinine: fillomedusina, preprotachichinina B, ranatachichinina A, urechistachichinina II;

bradichinine: fillochinina, fillomedusina, sauvagina, T-chinina;

bombesine: fillitorina, bombesina, bombesinnona peptide;

dermaseptine: dermaseptina B, dermaseptina S, adrenoregulina (syn dermaseptina B2);

Tradizionalmente si applica circa 10 mg di essudato secco per punto che in base alle analisi del 1993 di Erspamer dovrebbe contenere 320 ug di ceruleina, 220 ug di fillomedusina, 180 ug di fillochinina, 30 ug di sauvagina, 53 ug di deltorfine e 3 ug didermorfina [3].

1)Schmidt, Timo Torsten, et al. “Acute and subacute psychoactive effects of Kambô, the secretion of the Amazonian Giant Maki Frog (Phyllomedusa bicolor): retrospective reports.” Scientific Reports 10.1 (2020).

2)Constantin, T. A. S. T. E. V. I. N. (1925). Le fleuve Muru. Ses habitants. Croyances et Moeurs Kachinaua. La Géographie, 43.

3)Erspamer, Vittorio, et al. “Pharmacological studies of ‘sapo’from the frog Phyllomedusa bicolor skin: a drug used by the Peruvian Matses Indians in shamanic hunting practices.” Toxicon 31.9 (1993).

4)Hesselink, JM Keppel, and Michael Winkelman. “Vaccination with Kambô against bad influences: Processes of symbolic healing and ecotherapy.” J Transpers Psychol 51 (2019).

5)Broccardo, M., et al. “Pharmacological data on dermorphins, a new class of potent opioid peptides from amphibian skin.” British journal of pharmacology 73.3 (1981).

6)Westphal, Manfred, R. Glenn Hammonds Jr, and Choh Hao Li. “Binding characteristics of dermorphin, and [dermorphin1–7]-βc-endorphin in rat brain membranes.” Peptides 6.1 (1985).

7)Stevens, Craig W., and Tony L. Yaksh. “Spinal action of dermorphin, an extremely potent opioid peptide from frog skin.” Brain research 385.2 (1986).

8)Puglisi-Allegra, Stefano, et al. “Behavioural data on dermorphins in mice.” European journal of pharmacology 82.3-4 (1982).

9)Basso, Nicola, et al. “Intrathecal dermorphine in postoperative analgesia.” Peptides 6 (1985).

10)Negri, Lucia, et al. “Dermorphin-related peptides from the skin of Phyllomedusa bicolor and their amidated analogs activate two mu opioid receptor subtypes that modulate antinociception and catalepsy in the rat.” Proceedings of the National Academy of Sciences 89.15 (1992).

11)Kreil, Gunther, et al. “Deltorphin, a novel amphibian skin peptide with high selectivity and affinity for δ opioid receptors.” European journal of pharmacology 162.1 (1989).

12)Erspamer, Vittorio, et al. “Deltorphins: a family of naturally occurring peptides with high affinity and selectivity for delta opioid binding sites.” Proceedings of the National Academy of Sciences 86.13 (1989).

13)Erspamer, V., et al. “Pharmacological actions of caerulein.” Experientia 23.9 (1967).

14)Anastasi, A., et al. “Structure and pharmacological actions of phyllocaerulein, a caerulein‐like nonapeptide: its occurrence in extracts of the skin of Phyllomedusa sauvagei and related Phyllomedusa species.” British journal of pharmacology 37.1 (1969).

15)Anastasi, A., G. Bertaccini, and V. Erspamer. “Pharmacological data on phyllokinin (bradykinyl-isoleucyl-tyrosine o-sulphate) and bradykinyl-isoleucyl-tyrosine.” British journal of pharmacology and chemotherapy 27.3 (1966).

16)Brown, Marvin R., et al. “Comparison of the biologic actions of corticotropin-releasing factor and sauvagine.” Regulatory peptides 4.2 (1982).

17)Lovejoy, David A., and Richard J. Balment. “Evolution and physiology of the corticotropin-releasing factor (CRF) family of neuropeptides in vertebrates.” General and comparative endocrinology 115.1 (1999).

18)Erspamer, V., et al. “Phyllomedusa skin: a huge factory and store-house of a variety of active peptides.” Peptides 6 (1985).

19)Broccardo, Maria, and Giovanna Improta. “Sauvagine-induced hypothermia: evidence for an interaction with the dopamminergic system.” European journal of pharmacology 258.3 (1994).

20)Moni, Roger W., Francisco S. Romero, and John W. Daly. “The amphiphilic peptide adenoregulin enhances agonist binding to A 1-adenosine receptors and [35 S] GTPγS to brain membranes.” Cellular and molecular neurobiology 15.4 (1995).

21)Mor, Amram, Mohamed Amiche, and Pierre Nicolas. “Structure, synthesis, and activity of dermaseptin b, a novel vertebrate defensive peptide from frog skin: relationship with adenoregulin.” Biochemistry 33.21 (1994).

22)Amiche, Mohamed, et al. “Precursors of vertebrate peptide antibiotics dermaseptin b and adenoregulin have extensive sequence identities with precursors of opioid peptides dermorphin, dermenkephalin, and deltorphins.” Journal of Biological Chemistry 269.27 (1994).

23)de Morais, Damila Rodrigues, et al. “Ayahuasca and Kambo intoxication after alternative natural therapy for depression, confirmed by mass spectrometry.” Forensic Toxicology 36.1 (2018).

24)Sung, Woo Sang, So Hyun Park, and Dong Gun Lee. “Antimicrobial effect and membrane-active mechanism of Urechistachykinins, neuropeptides derived from Urechis unicinctus.” FEBS letters 582.16 (2008).

25)van Zoggel, Hanneke, et al. “Antitumor and angiostatic activities of the antimicrobial peptide dermaseptin B2.” (2012).

26)Dos Santos, Célia, et al. “Studies of the antitumor mechanism of action of dermaseptin B2, a multifunctional cationic antimicrobial peptide, reveal a partial implication of cell surface glycosaminoglycans.” PLoS One 12.8 (2017).

27)Falconieri, G. Erspamer, A. Anastasi, and J. M. Cei. “Pharmacological observations on phyllomedusin.” Journal of Pharmacy and Pharmacology 22.6 (1970).

28)Kozawa, Hitoo, et al. “Isolation of four novel tachykinins from frog (Rana catesbeiana) brain and intestine.” Biochemical and biophysical research communications 177.1 (1991).

29)Erspamer, V., P. Melchiorri, and N. Sopranzi. “The action of bombesin on the systemic arterial blood pressure of some experimental animals.” British journal of pharmacology 45.3 (1972).

30)de Lima, Edilene Coffaci, and Beatriz Caiuby Labate. “” Remédio da Ciência” e” Remédio da Alma”: os usos da secreção do kambô (Phyllomedusa bicolor) nas cidades.” Campos-Revista de Antropologia 8.1 (2007).

31)ANVISA. Resolução-RE Nº8, de 29 de Abril de 2004. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Diário Oficial da União, Brasília, DF, Seção 1 Nº 82, p. 94, 2004 Apr 30

32)Hesselink, J. M. K. “Kambo and its Multitude of Biological Effects: Adverse Events or Pharmacological Effects.” Int Arch Clin Pharmacol 4 (2018).

33)Aquila, Isabella, et al. “The biological effects of Kambo: is there a relationship between its administration and sudden death?.” Journal of forensic sciences 63.3 (2018).

34)Menocchi, S. “Investigada morte de homem que tomou’vacina do sapo’.” Estadão (São Paulo) (2008).

35)Leban, Vid, Gordana Kozelj, and Miran Brvar. “The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion after giant leaf frog (Phyllomedusa bicolor) venom exposure.” Toxicon 120 (2016).

36)Yamashiro, Mari, et al. “A case of water intoxication with prolonged hyponatremia caused by excessive water drinking and secondary SIADH.” Case Reports in Nephrology and Dialysis 3.2 (2013).

37)Campodónico, Juan, et al. “Hiponatremia grave secundaria a la exposición a veneno de Phyllomedusa Bicolor (Rana Kambó). Caso clínico.” Revista médica de Chile 147.7 (2019).

38)Roy, Renitha, Aparna Baranwal, and Eduardo D. Espiridion. “Can overuse of Kambô cause psychosis?.” Cureus 10.6 (2018).

39)de la Vega, Mariana, Gilberto Maldonado, and Arnoldo Kraus. “Dermatomyositis induced by the secretion of Phyllomedusa bicolor or Kambô frog-A case report.” Toxicon 184 (2020).

40)Peleg Hasson, Shira, et al. “Kambô-Induced Systemic Inflammatory Response: A Case Report of Acute Disease Progression of Cholangiocarcinoma.” Integrative cancer therapies 20 (2021).

41)Pogorzelska, Joanna, and Tadeusz W. Łapiński. “Toxic hepatitis caused by the excretions of the Phyllomedusa bicolor frog–a case report.” Clinical and experimental hepatology 3.1 (2017).

42)Li, Kai, et al. “Prolonged toxicity from Kambo cleansing ritual.” Clinical Toxicology 56.11 (2018).

43)Kumachev, Alexander, et al. “Poisoning from the Kambô ritual.” Canadian journal of emergency medicine 20.6 (2018).

44)Gonzaga, Ernesto S. Robalino, et al. “Kambo frog poison as a cause of esophageal rupture.” Cureus 12.9 (2020).