L’intossicazione da semi di ruta siriana è caratterizzata da sintomi molo particolari in base alla dose: sedazione, sensazioni oniriche, alterazioni termiche, propriocettive, dell’equilibrio e del flusso del pensiero ma anche tanti effetti collaterali periferici.

La dose efficace per inibire l’enzima MAO è molto piccola, sui 3g di seme secco.

Descrizione
Ordine: Sapindales
Famiglia: Nitrariaceae
Genere: Peganum
Specie: P. harmala
Nativo: Asia
Plant Hardiness Zone: 8
La ruta siriana (Peganum harmala) è una pianta dell’est Asia perenne della famiglia delle Nitrariaceae, cresce fino a quasi 1m d’altezza.
Le radici possono raggiungere profondità superiori ai 6m, fiorisce da giugno ad agosto e produce dei piccoli fiori bianchi.
Le capsule rotonde dei semi sono divise in tre camere che possono contenere più di 50 semi ciascuna.

Coltivazione
La ruta siriana è una pianta delicata, ma facile da coltivare:
-Mettere i semi per un paio d’ore a mollo in acqua tiepida.
-Seppellirli superficialmente in un terreno ben drenante, non troppo ricco a piena esposizione solare.
-Mantenere umido il terriccio fino allo sviluppo delle prime foglioline
-Innaffiare sporadicamente dopo il 1cm, è una pianta che ama la siccità
-Teme i funghi e il ristagno idrico, resiste a freddo, caldo e siccità.

La ruta fu menzionata per la prima volta col nome di πήγανον ἄγριον da Dioscoride il Greco che distinse due forme: una coltivata commestibile identificabile nella Ruta graveolens e una selvatica inedibile, il Peganum harmala. Lo scienziato bizantino Simeone Setto scrisse che che il Peganum ha proprietà calorifere e disidratanti più forti dell’altra specie [Andrews, Alfred C. “The Use of Rue as a Spice by the Greeks and Romans.” The Classical Journal 43.6 (1948): 371-373.].

In Iran il Peganum harmala ha una lunghissima tradizione a scopo rituale. Wendy Doniger, un’indologa statunitense, ha identificato la pianta con il sauma, la leggendaria pianta della lungua proto-indoiranica da cui poi sono derivati haoma in Lingua avestica e soma in Vedico. A supporto della sua tesi possiamo notare ampia disponibilità geografica, continuità etnobotanica tra tutte le genti dell’Iran e persistenza dei relativi rituali. L’haoma originale, allucinogeno, potrebbe essere stato un estratto di Ephedra e Peganum, quest’ultimo poi sostituito in seguito dal frutto del melograno che ha una certa somiglianza con la capsula della ruta ma non ha effetti psicotropi [Gnoli, Gherardo. “Haoma and Harmaline. The Botanical Identity of the Indo-Iranian Sacred Hallucinogen’Soma’and its Legacy in Religion, Language and Middle Eastern Folklore, Near Eastern Studies, Vol. 21.” (1989): 320-324.]. Il Soma allo stesso modo sarebbe diventato in tempi successivi il Somalata, ovvero Sarcostemma acidum, una pianta spontanea indiana priva di proprietà visionarie consumata ancora oggi nei rituali dei bramini Śrauta [Karayil, Sudha, and K. Veeraiah. “Phytochemical analysis of Ceropegia juncea (Roxb.): Traditionally used Medicinal plant.” International Journal of Innovative Research and Development 3.4 (2014).].

In Marocco i semi vengono assunti come allucinogeni, antidepressivi e supporto per i disturbi nervosi. Vengono poverizzati o infusi per nel trattare di ipertensione e disturbi cardiovascolari, il decotto ed il macerato vengono indicati anche nella cura di tumori sottocutanei, patologie della pelle, calvizie, dolori reumatici, parassiti, diabete, asma, febbre, diarrea, disturbi e coliche intestinali. Vantano una lunga tradizione come abortificenti e stimolatori del flusso mestruale, gli si attribuiscono inoltre proprietà magiche.

In Giordania i semi di ruta vengono lodati come narcotici, analgesici, detossificatori del sangue e rimedio per l’impotenza [Abu-Irmaileh, Barakat E., and Fatma U. Afifi. “Herbal medicine in Jordan with special emphasis on commonly used herbs.” Journal of ethnopharmacology 89.2-3 (2003): 193-197.].

In Tunisia si è soliti mettere i piedi a mollo nel decotto fatto con la pianta fresca per attenuare i dolori reumatici, i semi in polvere vengono mischiati al miele ed assunti oralmente per stimolare la minzione in caso di anuria e disuria o alleviare il mal di schiena. La pianta intera essiccata e polverizzata viene applicata sugli occhi per trattare congiuntivite, blefarite ed eczema, col decotto si fanno gargarismi come antinfiammatorio per la mucosa orale.

In Italia i semi sono stati impiegati nel trattamento della malattia di Parkinson [Leporatti, Maria Lucia, and Kamel Ghedira. “Comparative analysis of medicinal plants used in traditional medicine in Italy and Tunisia.” Journal of ethnobiology and ethnomedicine 5.1 (2009): 1-8.].

Ha una lunga tradizione medicinale in Medio Oriente: veniva tradizionalmente usata contro emicranie, malattie sessuali, epidemiche, come abortificente ed emmenagogo; si credeva anche che elimasse il malocchio e liberasse i posseduti.

Si dice che nell’Himalaya gli sciamani inalassero il fumo dei semi di ruta siriana per raggiungere uno stato di coscienza superiore, caratterizzato dal contatto con le fate; in questo modo acquisivano informazioni preziose e purificavano lo spirito.
Il fumo si sparge nelle case ancora oggi fra alcune popolazioni come portafortuna.

MAO-INIBITORE

Estratti di semi e radice di ruta siriana hanno inibito l’enzima  MAO in maniera reversibile (RIMA) e non interferiscono con il metabolismo della tiramina in maniera significativa (vedi qui per approfondire). La parte aerea ha dimostrato scarsa attività [Herraiz, Tomas, et al. “β-Carboline alkaloids in Peganum harmala and inhibition of human monoamine oxidase (MAO).” Food and Chemical Toxicology 48.3 (2010): 839-845.].
Armalina ed armina sono potenti inibitori dell’enzima MAO-A (IC50 2.5 e 2.0 nM; 25 e 20 μM, rispettivamente) [7]. La tetraidroarmina (THH) è estremamente debole come azione inibitoria e si ipotizza che non contribuisca significativamente in questo caso [8].
In più l’armina inibisce gli enzimi del citocromo epatico CYP3A4 potenziando ulteriormente l’assorbimento di molte sostanze [9].

SEDATIVO, MIORILASSANTE, BENZODIAZEPINICO, ALLUCINOGENO, SEROTONINERGICO, NOOTROPICO

L’iniezione di un estratto acquoso di P. harmala ha indotto miorilassamento e ridotto la coordinazione motoria delle cavie animali alla dose di 100mg/kg. Inoltre ha prolungato la durata del sonno indotta dal pentobarbital [Jasim, Thamer Mutlag. “Antibacterial, muscle relaxant, and hypnotic effects of seeds of Peganum harmala on mice.” African Journal of Microbiology Research 13.21 (2019): 353-356.].

Diversamente da LSD e mescalina, l’armina produce sedazione e sonnolenza oltre ad alterare le percezioni. Lo stato che induce è caratteristico dell’allucinazione ipnagogica, sembra avere lo stesso potenziale degli allucinogeni classici a dosaggi relativamente più alti [10].
L’armalina si lega al recettore 5-HT2A della serotonina con un affinità di 30 volte superiore a quella dell’armina (Ki=230 nM), un valore nel range degli psichedelici classici [11].
La somministrazione per via intraperitoneale combinata ad una dose subtreshold di ACPA (un antagonista cannabinoide) ha ridotto l’attività locomotoria dei topi [12].

L’antagonismo sul recettore 5-HT3 della serotonina potrebbe determinare le proprietà nootropiche riportate nella letteratura [13].

GABAERGICO, CONVULSIVANTE, ANALGESICO, ANSIOLITICO, CANNABINOIDE
L’armina agisce come un agonista inverso per i recettori benzodiazepinici [16], per via intravenosa l’armina ha provocato convulsioni nelle cavie con un ED50 di 19.5 mg/kg [17].
La somministrazione ha spinto le cavie a saltare attraverso la modulazione del sistema GABAergico e l’interazione col recettore delle benzodiazepine [18], in altre ricerche ha inibito il dolore da acido acetico [19], formalina e piastra calda [20] con lo stesso meccanismo.
Ha potenziato la trasmissione GABAergica inibitoria riducendo notevolmente l’eccitabilità intrinseca dei neuroni piramidali dell’amigdala basale [21].

La somministrazione di armalina per via intraperitoneale ha indotto un effetto ansiolitico nei topi alla dose di 20mg/kg, dosaggi più bassi sono risultati ansiogenici [12]. In un altra ricerca ha ridotto il dolore delle cavie agendo sul recettore CB1 dei cannabinoidi [22].

ANTIDEPRESSIVO, GLUTAMMATERGICO, NEUROPROTETTIVO, ANTICOLINESTERASICO, COLINERGICO

Un estatto di semi di P. harmala ha bloccato i comportamente depressivi e la neuroinfiammazione dei ratti esposti a stress cronico imprevedibile (CUMS) [Tekşen, Yasemin, et al. “Peganum harmala L. seed extract attenuates anxiety and depression in rats by reducing neuroinflammation and restoring the BDNF/TrkB signaling pathway and monoamines after exposure to chronic unpredictable mild stress.” Metabolic Brain Disease 39.8 (2024): 1523-1541.].
L’armina può prevenire i danni a carico della neurogenesi ippocampale e il conseguente abbassamento nei livelli di fattore neurotrofico cerebrale. Inoltre ha ripristinato i marker degli astrociti sovraregolando l’espressione del trasportatore astrogliale del glutammato (GLT1) [32]. Mediante lo stesso meccanismo ha mostrato effetti neuroprotettivi nel modello animale dell’ischemia cerebrale [33].
La somministrazione di armalina per via intraperitoneale ha indotto un effetto antidepressivo nei topi alla dose di 5 mg/kg [12].
Il THH è un blando inibitore della ricaptazione della serotonina [34], inoltre si ipotizza sia il responsabile della sovraregolazione dei recettori serotoninergici notata nei consumatori cronici di ayahuasca [35].

Armina ed armalina potenziano la funzione colinergica attraverso l’inibizione dell’acetilcolinesterasi e l’induzione della colina aciltransferasi. Il consumo a lungo termine ha attenuato i deficit nella memoria nel modello animale da scopolamina, potrebbe avere potenziali applicazioni nel trattamento di Alzheimer e disturbi neurodegenerativi [36].
L’armalina (10 mg/kg i.p. 45 min) ha incrementato i livelli di acetilcolina nello striato del ratto senza alterare quelli di corteccia parietale, ippocampo o nuclei limbici, il decremento potrebbe riflettere un ridotto utilizzo del neurotrasmettitore [37].

RITMO CIRCADIANO
L’armina ha esteso la durata del periodo circadiano in maniera dose-dipendente potenziando la funzione del recettore orfano correlati a RAR α (RORα) [14].

ANTIPSICOTICO
L’armina è stato uno dei primi agenti farmacologici in grado di migliorare i sintomi della schizofrenia catatonica e la qualità del paziente in maniera significativa, uno studio Rumeno poco noto aveva riportato ottimi risultati già nel 1930 ma era stato abbandonato a causa del costo proibitivo del composto in quel periodo [15].

DOPAMINERGICO, AMNESICO
Armina ed armalina facilitano la trasmissione dopaminergica centrale in maniera drammatica, somministrate in combinazione con la levadopa o l’apomorfina hanno prodotto una risposta caratterizzata da salti violenti nei ratti.
Si pensava che l’interazione con il sistema dopaminergico fosse dovuta all’agonismo inverso per il recettore delle benzodiazepine [23], studi più recenti hanno suggerito invece il ruolo importante dell’inibizione del MAO-A [24].
Le ultime evidenze puntano al recettore 5HT2A che ha mediato l’aumento dell’afflusso di dopamina nel nucleus accumbens indotto dall’armina, un meccanismo in grado di spiegare i benefici riportati dai cocainomani con l’ayahuasca [25].
Da esperimenti in-silico si è visto che armina ed armalina hanno un affinità superiore per i recettori D2 e D3 dopaminegici ed un ottimo profilo farmacinetico e tossicologico, potrebbero avere potenziali applicazioni nel trattamento della malattia di Parkinson [26]. Stimolano il rilascio di dopamina, l’armalina è più potente (200 μM contro 6 μM) [27].
L’amnesia indotta dall’armalina agli alti dosaggi sembra coinvolgere i recettori D1 e D2 della dopamina nell’amigdala intra-basolaterale [28].

ANTICOMPULSIVO

Una combinazione a base di P.harmala e Fraxinus excelsior ha ridotto i sintomi fisici e psicologici dei ratti in astinenza da morfina attraverso la probabile modulazione dell’espressione proteica c-fos [Ahmadianmoghadam, Mohammad Ali, et al. “Effect of an herbal formulation containing Peganum harmala L. and Fraxinus excelsior L. on oxidative stress, memory impairment and withdrawal syndrome induced by morphine.” International Journal of Neuroscience 134.6 (2024): 570-583.]
In uno studio comparativo l’armina somministrata per via intraperitonealeè risultata più efficace dell’armano a questo riguardo [29]. Si ipotizza che l’azione sia mediata dal recettore 2 dell’imidazolina e non da quelli oppioidi [30].
Sono stati riscontrati risultati positivi anche nel controllo degli effetti comportamentali indotti dagli psicostimolanti. E’ risultata particolarmente efficace contro la cocaina, meno con le anfetamine e ancor meno con la nicotina [31].

ANTITUMORALE
L’armina ha inibito la crescita del cancro alla tiroide nei topi in maniera dose-dipendente [38]. E’ un potente agente apoptotico ed autofagico per le cellule del cancro gastrico [39], ha mostrato buone potenzialità anche nei confronti del carcinoma pancreatico specie in combinazione con la gemcitabina [40].
L’armalina ha indotto l’apoptosi del carcinoma polmonare a cellule piccole inibendo la sfingosina chinasi 1 (SphK1) [41]. Buoni risultati sono stati ottenuti anche sulle cellule del carcinoma a cellule squamose [42], cancro cervicale [43].

NEFROPROTETTIVO
L’armina ha protetto il fegato dei topi dalla tossicità da mercurio attraverso la riduzione dei livelli di ossido nitrico (NO) e l’apoptosi delle cellule epatiche [44].
In un altra ricerca ha ridotto la nefrotossicità da nicotina [45].

IPOGLICEMICO
L’armina inibisce la chinasi DYRK1A promuovendo la replicazione delle cellule beta deputate alla secrezione di insulina ed amilina negli umani [46]. E’ un regolatore cellulo-specifico dell’espressione del recettore PPARγ, diversamente dai comuni ligandi, ha migliorato la sensibilità insulinica senza provocare aumento di peso o accomuli adiposi nel fegato [47].
E’ stato suggerito che l’aumento della richiesta metabolica di alcune regioni cerebrali indotta dalle betacarboline le renda altamente vulnerabili alla carenza di glucosio, per questo uno zucchero come il fluorodeossiglucosio (2DG) ha migliorato la severità dei sintomi tremorgenici, i marker elettromiografici e la locomozione spontanea delle cavie trattate con alte dosi di armalina [48].

ADRENERGICO, VASORILASSANTE, ANTIOSSIDANTE, ANTIATEROSCLEROTICO, CARDIOPROTETTIVO
Armina ed armalina rilassano la muscolatura vascolare inibendo le fosfodiesterasi (PDE) e potenziando la trasmissione prostaciclinica, in più sono antagonisti competitivi dell’adrenocettore-α¹. L’armalina è anche un modulatore del rilascio di ossido nitrico (NO) ed un inibitore dei canali del calcio (VOC), si ipotizza che le proprietà antiossidanti contribuiscono agli effetti vasorilassanti [49]. In un altra ricerca hanno ridotto l’aterogenesi inibendo l’aggregazione della porzione LDL [50].

Il primo alcaloide ha protetto le cavie dalla tossicità della doxorubicina inattivando la chinasi DYRK1A [51].

ANTINFIAMMATORIO, IMMUNOMODULANTE, OSTEOTROFICO
L’armina è dotata di proprietà antinfimmatorie dovute principalmente all’inibizione del complesso NF-κB [52].
Ha manifestato proprietà immumodulanti attribuibili all’inibizione delle chinasi c-Jun N-terminale (JNK): negli esperimenti in-vitro ha alleviato il riassorbumento osseo indotto dal titanio e la relativa risposta antinfiammatoria, oltre a spostare la polarizzazione dei macrofagi dal fenotipo M1 a M2 ed incrementare la differenziazione osteoblastica delle cellule pre-osteoblastiche MC3T3-E1 [53].
In un altra ricerca ha soppresso la formazione degli osteoclasti e promosso l’angiogenesi indotta dal fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF-BB) secreto dai proteoclasti potenziando l’osteogenesi nei ratti [54].

L’armalina ha soppresso la funzione immunitaria in maniera dose dipendente senza alterare la funzione macrofagica alle alte concentrazioni (10-100 µmol/l) [55].

EPATOPROTETTIVO
L’armina ha soppresso l’espressione del collagene di tipo α1 (COL1A1) nelle cellule epatiche stellate attraverso l’inibizione delle chinasi DYRKs, potrebbe avere potenziali applicazioni nel trattamento della fibrosi epatica [56].

ANTIVIRALE
L’armina ha inibito Herpes simplex di tipo 2 [57] ed Enterovirus 71 [58] attraverso la sottoregolazione della trasmissione NF-κB. In altre ricerche ha bloccato la replicazione virale Cytomegalovirus, Herpes simplex di tipo 1 e 3 agendo sulle chinasi DYRK [59].

ANTIBATTERICO
L’armina si è dimostrato attiva contro Proteus vulgaris, Bacillus subtilis e Candida albicans con valori MIC rispettivamente di 0.833, 0.750 e 0.500 mg/mL [60].
L’armalina ha inibito la crescita delle culture di Staphylococcus aureus ed mostrato buone sinergia con la clorexidina gluconato (CHG), noto disinfettante [61].

ANTIMICOTICO
L’armina ha manifestato un’azione antifungina sinerciga contro la Candida albicans resistente ai farmaci in combinazione con gli azoli [62].
L’armalina è un inibitore competivo delle lipasi della Candida rugosa [63].

ANTIPARASSITARIO
L’armina ha manifestato effetti antiparassitari contro Toxoplasma gondii [64], Trichomonas gallinae [65] e Plasmodium falciparum [66]; inoltre ha indotto l’autofagia delle cellule di Spodoptera frugiperda modulando la trasmissione PI3K/Akt/mTOR [67].
L’armalina ha ridotto la sviluppo delle larve di Spodoptera exigua [68] e Tribolium castaneum [69]; nei confronti della sfinge dell’euforbia (Hyles euphorbiae) è risultata più potente l’armina [70].
Il THH è risultato efficace nel trattamento dell’infezione da nematodi intestinali misti delle capre [71].

Il composto principale presente nella ruta siriana è l’armalina, seguita da armina e tracce di THH.

Contiene anche armalo e armalolo.

Effetti nootropici ed ansiolitici:
Santos R.G., et al. “Effects of ayahuasca on psychometric measures of anxiety, panic-like and hopelessness in Santo Daime members” J Ethnopharmacol. 2007 Jul 25;112(3):507-13
Effetti antidepressivi:
Sanches R.F., et al “Antidepressant Effects of a Single Dose of Ayahuasca in Patients With Recurrent Depression: A SPECT Study” J Clin Psychopharmacol. 2016 Feb;36(1):77-81.
Effetti analgesici:
Mohammad Abdollahi, et al. “Antinociceptive effects of Peganum harmala L. alkaloid extract on mouse formalin test” J Pharm Pharmaceut Sci 7(1):65-69, 2004
Effetti immuno-stimolanti:
Mohammad Mirzaie, et al. “Antileishmanial activity of Peganum harmala extract on the in vitro growth of Leishmania major promastigotes in comparison to a trivalent antimony drug” Veterinarski Arhiv 77 (4), 365-375, 2007