GENERALITA’

La biosintesi del DMT inizia con la decarbossilazione del triptofano in triptamina questa viene quindi metilata in DMT dall’enzima indoletilamina-N-metiltransferasi (INMT) che la metila dapprima in N-metiltriptamina (NMT) quindi in N,N-di-metil-triptamina (DMT) [1].

Le concentrazioni maggiori di DMT nel corpo umano si registrano in polmoni, tiroide e ghiandola adrenale.
Livelli inferiori sono presenti anche in cuore, muscoli, intestino tenue, stomaco, pancreas, nodi linfatici e nella placenta.
In concentrazioni molto basse è stato recentemente rilevato anche nella pineale [2].

La sua funzione esula probabilmente dalle proprietà allucinogene, infatti sembrerebbe di primaria importanza l’azione sul recettore sigma-1, che manca in altri allucinogeni come LSD e psilocina.

MECCANISMO DI UPTAKE CENTRALE DMT
Per riuscire ad arrivare dalla periferia alla barriera ematoencefalica, il DMT dovrebbe superare un meccanismo a tre step.

Partendo dalla membrana endoteliale plasmatica, raggiunge il trasportatore del reuptake della serotonina, infine viene sequestrato dal citoplasma nelle vescicole sinaptiche ad opera del trasportatore-2 vescicolare delle monoamine [3].

Una volta arrivato ai neuroni può essere conservato fino a 1 settimana in attesa dello stimolo appropriato [4].

Un tale livello di specializzazione suggerisce che l’azione endogena espletata dal DMT sia molto importante.

SCHIIZOFRENIA E PEPTIDE ANTI-DMT
Gli studi sui livelli sanguigni di DMT nei pazienti schizofrenici non riportano differenze significative [5], eppure sono state trovate alte concentrazioni nelle urine di soggetti affetti da schizofrenia, mania ed altri tipi di psicosi [6].
Ci sono diverse evidenze riguardo all’alterazione di alcuni geni coinvolti nell’espressione di enzimi MAO-inibitori in questi pazienti, supportata anche dall’efficacia dei farmaci MAO-I.
Proprio per questo Strassman ipotizza che le allucinazioni di questi pazienti siano indotte dal DMT che non viene normalmente inattivato ed adduce come supporto gli studi sulla somministrazione di estratti di ghiandola pineale in questi pazienti. I risultati di questi studi sono molto positivi [7] [8].
Sulla base di alcune ricerche degli anni 70 che avevano individuato un peptide inibente la INMT nel cervello del ratto [9] ipotizza che gli effetti benefici siano dovuti alla dose esogena di enzimi anti-DMT.

ANTIOSSIDANTE, NEUROPROTETTIVO, CITORIGENERANTE

Agisce come un agonista endogeno del recettore sigma-1 regolando il sovraccarico di calcio intracellulare e l’espressione dei geni pro-apoptotici Questo meccanismo risulta in un effetto neuroprotettivo evidente nei casi di ischemia e acidosi [10].

E’ interessante notare come l’INMT e il recettore sigma-1 siano entrambi localizzati nell’estremità terminale C dei motoneuroni del midollo spinale [11].
L’azione del DMT riduce l’eccitabilità e la frequenza di firing del motoneurone, limitando la forza e la durata della contrazione muscolare. Un adattamento probabilmente volto a allungare le riserve di energia in condizioni critiche.

Inoltre in un recente studio in vitro su culture di neuroni corticali, macrofagi e cellule dendritiche il DMT ha incrementato la sopravvivenza di tutti i 3 tipi di cellule in condizioni di ipossia severa (0.5% O2) denotata anche da una riduzione nell’espressione e nella funzione della subunità alfa del fattore indotto da ipossia (HIF). I ricercatori ipotizzano che determinati enzimi che inibiscono la biosintesi del DMT vengano inattivati in situazioni di alto stress. Questo causa la produzione periferica di DMT endogeno che attraverso il meccanismo a 3 step raggiunge il cervello dove espleta la sua azione alleviando gli effetti negativi dell’ipossia [12].

Le sue proprietà antiossidanti aiutano le cellule a sopravvivere e rigenerarsi. La stimolazione del recettore sigma-1 è anche correlata all’aumento del fattore neurotrofico derivato dalla glia (GDNF) che promuove la sopravvivenza e la differenziazione delle cellule neurali [13].

ANTINFIAMMATORIO, IMMUNOMODULANTE,
Il DMT agisce anche sul sistema immunitardio modulandone la risposta attraverso il recettore sigma-1. Blocca il rilascio delle citochine ( IL-1β, IL-6, TNFα) e della chemochine infiammatorie (IL-8/CXCL8), incrementando contemporaneamente la secrezione di quella antinfiammatoria (IL-10) nelle cellule dendritiche. Inibisce anche l’attivazione di Th1 e Th17 [14].

OPINIONE PERSONALE
Il DMT sembra implicato in processi molto importanti nel nostro corpo relativi a neurogenesi, neuroprotezione e modulazione del sistema immunitario.
Viene prodotto in periferia e viaggia fino al cercello, come neurotrasmettitore.

Durante alcune particolari situazioni in cui il corpo deve cambiare i suoi ritmi fisiologici (stress estremo, passaggio dal sonno alla veglia, etc) il DMT funge da legame per permettere la comunicazione tra cervello e periferia, coordinando la risposta adattativa e i nuovi ritmi d’attività.
Questa è solo una mia speculazione funzionale, la ricerca è ancora in corso.

FONTI
1)Barker, Steven A., John A. Monti, and Samuel T. Christian. “N, N-dimethyltryptamine: an endogenous hallucinogen.” International review of neurobiology. Vol. 22. Academic Press, 1981. 83-110.
2)Barker, Steven A., et al. “LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate.” Biomedical Chromatography 27.12 (2013): 1690-1700.
3)Cozzi, Nicholas V., et al. “Dimethyltryptamine and other hallucinogenic tryptamines exhibit substrate behavior at the serotonin uptake transporter and the vesicle monoamine transporter.” Journal of neural transmission 116.12 (2009): 1591.
4)Vitale, Arturo A., et al. “In vivo long-term kinetics of radiolabeled N, N-dimethyltryptamine and tryptamine.” Journal of Nuclear Medicine 52.6 (2011): 970-977.
5)Angrist, B., et al. “Dimethyltryptamine levels in blood of schizophrenic patients and control subjects.” Psychopharmacology 47.1 (1976): 29-32.
6)Murray, Robin M., et al. “Increased excretion of dimethyltryptamine and certain features of psychosis: a possible association.” Archives of General Psychiatry 36.6 (1979): 644-649.
7)Bigelow, Llewellyn B. “Effects of aqueous pineal extract in chronic schizophrenia.” Biological psychiatry (1974).
8)Altschule, Mark D. “Some effects of aqueous extracts of acetone-dried beef-pineal substance in chronic schizophrenia.” New England Journal of Medicine 257.19 (1957): 919-922.
9)Marzullo, Giovanni, Helen Rosengarten, and Arnold J. Friedhoff. “A peptide-like inhibitor of N-methyltransferase in rabbit brain.” Life sciences 20.5 (1977): 775-783.
10)Kourrich, Saïd, et al. “The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and disease.” Trends in neurosciences 35.12 (2012): 762-771.
11)Mavlyutov, Timur A., et al. “Development of the sigma-1 receptor in C-terminals of motoneurons and colocalization with the N, N′-dimethyltryptamine forming enzyme, indole-N-methyl transferase.” Neuroscience 206 (2012): 60-68.
12)Szabo, Attila, et al. “The endogenous hallucinogen and trace amine N, N-dimethyltryptamine (DMT) displays potent protective effects against hypoxia via sigma-1 receptor activation in human primary iPSC-derived cortical neurons and microglia-like immune cells.” Frontiers in neuroscience 10 (2016): 423.
13)Penas, Clara, et al. “Sigma receptor agonist 2-(4-morpholinethyl) 1 phenylcyclohexanecarboxylate (Pre084) increases GDNF and BiP expression and promotes neuroprotection after root avulsion injury.” Journal of neurotrauma 28.5 (2011): 831-840.
14)Szabo, Attila, et al. “Psychedelic N, N-dimethyltryptamine and 5-methoxy-N, N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells.” PloS one 9.8 (2014): e106533.

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