KRATOM, MOLTO PIU’ DI UN OPPIODE

Premetto che il kratom, il fogliame secco dell’albero tailandese Mytragina speciosa è stato aggiunto in tabella I ed è illegale in Italia.
Questo è solo un articolo informativo sulle infinite potenzialità della pianta e dei suoi composti biologicamente attivi.

FITOCOMPLESSO
Il fitocomplesso della foglia di kratom è estremamente ricco di alcaloidi dalle diversificate azioni fisiologiche: Ne sono stati identificati ben 28, ne condivide diversi con yohimbe ed l’artiglio di gatto (Uncaria tomentosa).

🧩Mitraginina > 66% contenuto di alcaloidi totali [1]
Analgesico [2], antitussivo [3], antidiarroico [4], adrenergico [5], antimalarico [6], agonista del recettore della serotonina (5-HT2A) [7].

🧩Mitraginina ossindolo B > 1% alcaloidi totali [8]
Farmacologia sconosciuta

🧩3-deidromitraginina [9]
Farmacologia sconosciuta

🧩7-idrossimitraginina > 2% alcaloidi totali [1]
Farmacologia simile alla mitraginina ma estremamente più potente nella sua azione sui recettori oppioidi, in particolar modo sugli -μ1 [10]. Da alcuni test è risultato meno costipante più gentile della morfina come profilo di assuefazione e potenziale di dipendenza [11], oltre che circa 17 volte più potente [12].

🧩Raubasina: ipotensivo [13], vasostimolante [14], antiaggregante [15], anti-adrenergico [16], ansiolitico [17], anticonvulsante [17], muscolorilassante [18].

🧩Akuammigina
Antiadrenergico [19]

🧩Tetraidroalstonina
Antiadrenergico [19], ipoglicemico [20]

🧩Rincofillina 1% alcaloidi totali [21]
Vasodilatore [22], ipotensivo [23], antiaggregante [24], antinfiammatorio [25], antiaritmico [26], neuroprotettivo [27]

🧩Isorincofillina > 1% alcaloidi totali [21]
Ipotensivo [23], antinfiammatorio [25], antiaritmico [26], antiasmatico [28], inibitore del recettore adrenergico centrale [35]

🧩Corinanteidina > 1% alcaloidi totali [29]
Potente attivatore dei recettori δ e μ-oppiodi: ha un azione simile a morfina edaltri oppiacei comuni ma non recluta la proteina β-arrestina, principale responsabile dei tipici effetti collaterali a carico del funzionalità intestinale e respiratoria. Inoltre sembra preferibile anche in termini di potenziale d’assuefazione, dipendenza fisica, influenza sul sistema della ricompensa e sulle capacità cognitive [30].

🧩9-idrossi-corinanteidina > 1% alcaloidi totali [31]
Parziale agonista dei recettori μ-oppiodi [32].

🧩Corinoxeina > 1% alcaloidi totali [33]
Calcio-antagonista [34]

🧩Corinoxina A > 1% alcaloidi totali [33]
Inibitore del rilascio di dopamina, attività antilocomotoria [35]

🧩Corinoxina B > 1% alcaloidi totali [33]
Inibitore del recettore adrenergico centrale, attività antilocomotoria [35]

🧩Mitraciliatina > 1% alcaloidi totali [36]
Farmacologia sconosciuta

🧩Mitrafolina > 1% alcaloidi totali [36]
Farmacologia sconosciuta

🧩Mitrafillina > 1% alcaloidi totali [32]
Ipotensivo [37], antinfiammatorio [38], nootropico [39], antileucemico [40]

🧩Mitraversina [41]
Farmacologia sconosciuta

🧩Speciofolina [42]
Farmacologia sconosciuta

🧩Isospeciofolina > 1% alcaloidi totali [43]
Farmacologia sconosciuta

🧩Speciofillina > 1% alcaloidi totali [44]
Antileucemico [40]

🧩Isopteropodina [45]
Immunostimolante [46]

🧩Isomitrafillina [45]
Immunostimolante [46]

🧩Specioginina > 7% alcaloidi totali [47]
Inibitore del recettore muscarnico (muscolorilassante) [48]

🧩Painanteina > 9% alcaloidi totali [47]
Inibitore del recettore muscarnico (muscolorilassante) [48]

🧩Speciociliatina > 1% alcaloidi totali [47]
Inibitore del rilascio di acetilcolina, si lega al recettore nicotinico (ORL1) [12]

🧩Stipulatina [21]

EFFETTI DEL FITOCOMPLESSO
-Dolore
Diversi alcaloidi oppioidi sono risultati preferibili alla morfina sotto il profilo d’assuefazione ed effetti collaterali, in particolar modo la 7-idrossimitraginina.
Questo composto è anche molto più potente del convenzionale ed è attivo oralmente già sui 5mg/kg probabilmente per via del suo carattere lipofilo che le permette di superare la barrierea ematoencefalica con estrema facilità [11].
L’effetto antinocicettivo indotto dal kratom è più complesso di quello della morfina: sembra legato anche ad una probabile azione sui recettori della serotonina.
Infatti la somministrazione di estratti acquosi per 2 mesi ha indotto nei ratti un notevole aumento nei geni della regione del nucleo del rafe dorsale, una delle principali aree serotoninergiche [49].

-Infiammazione
Il kratom ha inibito la crescita del tessuto di granulazione impedendo la proliferazione di macrofagi, fibroblasti e tessuto ipervascolarizzato.
Inoltre sembra stimolare sistema immunitario e i processi riparativi [50].

-Chemotossicità
La somministrazione di estratti acquosi per 4 settimane ha incrementato significativamente l’attività della glutatione-S-transferasi (GST), enzima che protegge le cellule da carcinogeni ed altre tossine. L’estratto ha anche mostrato un notevole potenziale antiossidante [51].

-Batteri
Il kratom si è dimostrato attivo nei confronti di Salmonella typhi, Bacillus subtilis [52] e Aeromonas hydrophila [53].

-Diabete
Il consumo di kratom è stato associato ad un aumento dell’attività del trasportatore di glucosio (GLUT1), supportando la tradizionale applicazione nel trattamento di diabete ed altri disturbi metabolici [54]

-Tossicodipendenze
Il kratom ha una lunga tradizione in Asia nel trattamento della dipendenza da oppio, eroina ed altri oppiacei [55].
La letteratura è scarsa su quest’argomento, viene riportato un singolo caso di un soggetto che automedicava la dipendenza da oppiacei con questa pianta [56].
Ma già nel 1988 Karl L. R. Jansen, celebre psichiatra e uno dei massimo esperti nel campo delle tossicodipendenze, scrive “While the market now has many non-opiate analgesics, kratom may have a special role as a replacement for methadone in addiction treatment programs. If given for a brief period, it may improve functioning as observed by Thai farmers while creating a state of consciousness more favorable to psycholytic therapy.” [57].
Studi condotti su cavie animali dimostrano che la mitraginina già alla dose di 2mg/l attenua la sintomatologia dovuta all’astinenza dalla morfina, riducendo i livelli di cortisolo e normalizzando quelli dei fattori di tracrizione della prodinorfina [58].
Esperimenti sui topi suggeriscono invece potenziali applicazioni nel trattamento della dipendenza da alcolici [59].

-Capacità cognitive
I danni a carico di memoria e capacità d’apprendimento indotte da morfina ed oppiacei sono stati studiati nel dettaglio, al contrario col kratom sono molto difficili da quantificare.
Modula la trasmissione e la plasticità sinaptica potenziando l’acquisizione di informazioni, senza modificarne il consolidamento a lungo termine [60].

TOSSICITA’ E DIPENDENZA
Il kratom sembra avere una tossicità acuta inferiore ai classici oppiacei: test sperimentali dimostrano che anche agli alti dosaggi (1000mg/kg) di estratto metanolico (relativamente molto più tossico dell’acquoso) non ci sono alterazioni strutturali a carico del cervello [61].
Il consumo a lungo termine inscurisce la pelle, in base alla dose può avere effetti disidratanti e costipanti anche se di minore entità rispetto ad oppio ed oppiacei. Non c’è un rischio concreto di arresto respiratorio in caso di alti dosaggi.
C’è invece la possibilità di sviluppare dipendenza con l’uso cronico e nei casi gravi non è tanto diversa da quella indotta da farmaci e droghe da strada.
Non è chiaro invece se l’alterazione degli enzimi e le complicanze epatiche siano responsabilità del kratom o di altri composti.
Recenti ricerche evidenziano come la maggior parte della polvere di kratom presente in commercio sia stata tagliata con la 7-idrossimitraginina o altri composti anche estranei a questa pianta.

In una ricerca condotta esaminando i referti del National Poison Center dal 2011 al 2017 sono stati analizzati 27,338 casi di morte imputati al consumo di kratom “fentanyl was listed as a cause of death for 65.1% of kratom-positive decedents and 56.0% of kratom-involved decedents. Heroin was the second most frequent substance listed as a cause of death (32.9% of kratom-positive decedents), followed by benzodiazepines (22.4%), prescription opioids (19.7%),** and cocaine (18.4%).” [62].

CONSIDERAZIONI PERSONALI
La FDA sta facendo di tutto per impedire che questa pianta venga studiata e testata sugli umani, eppure da un unica fonte naturale si potrebbero tirar fuori centinaia di farmaci diversi tra cui analgesici dal profilo di sicurezza superiore rispetto a fentanyl ed oppiacei sintetici (il cui unico vantaggio è il costo di produzione irrisorio).
I dati sperimentali parlano chiaro, non è la mia opinione personale in realtà.
Perchè non studiarne eventuali applicazioni terapeutiche come sostituto della morfina?
Se c’è un alternativa al metadone con una tossicità indubbiamente più bassa perchè bandirla?
Perchè il mercato degli oppiacei, del metadone, della morfina e dell’oppio è un business immenso e, come per la benzina, nessuno ha interesse nel convertire la produzione.

In America il kratom è di nuovo legale, neanche l’FDA è ruscita a fermare i pazienti e le innumerevoli associazioni che sono scese in strada a combattere per i loro diritti.
Qui in Italia tutto tace, si discute giusto sui benefici della canapa e altre boiate simili.

FONTI
1)
Ponglux, Dhavadee, et al. “A new indole alkaloid, 7 α-hydroxy-7H-mitragynine, from Mitragyna speciosa in Thailand.” Planta medica 60.06 (1994).

2)Idid, S. Z., et al. “Evaluation of analgesia induced by mitragynine, morphine and paracetamol on mice.” ASEAN Rev. Biodivers. Environ. Conserv 17 (1998).

3)Macko, E., J. A. Weisbach, and B. Douglas. “Some observations on the pharmacology of mitragynine.” Archives internationales de pharmacodynamie et de therapie 198.1 (1972).

4)Chittrakarn, Somsmorn, et al. “Inhibitory effects of kratom leaf extract (Mitragyna speciosa Korth.) on the rat gastrointestinal tract.” Journal of ethnopharmacology 116.1 (2008).

5)Tohda, Michihisa, et al. “Effects of mitragynine on cAMP formation mediated by δ-opiate receptors in NG108-15 cells.” Biological and Pharmaceutical Bulletin 20.4 (1997).

6)Tay, Yea Lu, et al. “Mitragynine, an euphoric compound inhibits hERG1a/1b channel current and upregulates the complexation of hERG1a-Hsp90 in HEK293-hERG1a/1b cells.” Scientific Reports 9.1 (2019).

7)Matsumoto, Kinzo, et al. “Suppressive effect of mitragynine on the 5-methoxy-N, N-dimethyltryptamine-induced head-twitch response in mice.” Pharmacology Biochemistry and Behavior 57.1-2 (1997).

8)Shellard, E. J., P. J. Houghton, and Masechaba Resha. “The Mitragyna species of Asia.” Planta Medica 34.07 (1978).

9)Houghton, Peter J., and Ikram M. Said. “3-Dehydromitragynine: an alkaloid from Mitragyna speciosa.” Phytochemistry 25.12 (1986).

10)Matsumoto, Kenjiro, et al. “Involvement of μ-opioid receptors in antinociception and inhibition of gastrointestinal transit induced by 7-hydroxymitragynine, isolated from Thai herbal medicine Mitragyna speciosa.” European journal of pharmacology 549.1-3 (2006).

11)Matsumoto, Kenjiro, et al. “Antinociceptive effect of 7-hydroxymitragynine in mice: Discovery of an orally active opioid analgesic from the Thai medicinal herb Mitragyna speciosa.” Life sciences 74.17 (2004).

12)Horie, Syunji, et al. “Indole alkaloids of a Thai medicinal herb, Mitragyna speciosa, that has opioid agonistic effect in guinea-pig ileum.” Planta medica 71.03 (2005).

13)Feng, Min, et al. “1 H-NMR metabonomics study of the therapeutic mechanism of total alkaloids and ajmalicine from Rauvolfia verticillata in spontaneously hypertensive rats.” Analytical Methods 6.16 (2014).

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15)Neuman, J., and M. P. Neuman. “Pilot study of the effect of raubasine on platelet biological activity.” Arzneimittel-Forschung 36.9 (1986).

16)Roquebert, J. “Selectivity of raubasine stereoisomers for alpha 1-and alpha 2-adrenoceptors in the rat.” Archives internationales de pharmacodynamie et de therapie 282.2 (1986).

17)Charveron, Marie, et al. “Benzodiazepine agonist-type activity of raubasine, a rauwolfia serpentina alkaloid.” European journal of pharmacology 106.2 (1984).

18)DEMICHEL, PATRICIA, PATRICK GOMOND, and JACQUES ROQUEBERT. “α‐Adrenoceptor blocking properties of raubasine in pithed rats.” British journal of pharmacology 77.3 (1982).

19)Roquebert, Jacques, and Patricia Demichel. “Inhibition of the α1-and α2-adrenoceptor-mediated pressor response in pithed rats by raubasine, tetrahydroalstonine and akuammigine.” European journal of pharmacology 106.1 (1984).

20)Kocialski, Albin B., Fred J. Marozzi Jr, and Marvin H. Malone. “Effects of Certain Nonsteroid Anti-Inflammatory Drugs, Tolbutamide, and Tetrahydroalstonine on Blood Glucose and Carrageenin-Induced Pedal Edema in Rats.” Journal of pharmaceutical sciences 61.8 (1972).

21)Hendrickson, James B., and James J. Sims. “Mitragyna alkaloids: the structure of stipulatine.” Tetrahedron Letters 4.14 (1963).

22)Li, Peng-Yun, et al. “Rhynchophylline-induced vasodilation in human mesenteric artery is mainly due to blockage of L-type calcium channels in vascular smooth muscle cells.” Naunyn-Schmiedeberg’s archives of pharmacology 386.11 (2013).

23)Shi, J. S., et al. “Effects of rhynchophylline and isorhynchophylline on blood pressure and blood flow of organs in anesthetized dogs.” Zhongguo yao li xue bao= Acta pharmacologica Sinica 13.1 (1992).

24)Chen, Chang-Xun, et al. “Inhibitory effect of rhynchophylline on platelet aggregation and thrombosis.” Zhongguo yao li xue bao= Acta pharmacologica Sinica 13.2 (1992).

25)Yuan, Dan, et al. “Anti-inflammatory effects of rhynchophylline and isorhynchophylline in mouse N9 microglial cells and the molecular mechanism.” International Immunopharmacology 9.13-14 (2009).

26)Shi, Jing-Shan, et al. “Pharmacological actions of Uncaria alkaloids, rhynchophylline and isorhynchophylline.” Acta Pharmacologica Sinica 24.2 (2003).

27)Huang, Houcai, et al. “Neuroprotective effects of rhynchophylline against ischemic brain injury via regulation of the Akt/mTOR and TLRs signaling pathways.” Molecules 19.8 (2014).

28)Zhu, Jinyue, Weiqing Wang, and Xia Wu. “Isorhynchophylline exerts anti-asthma effects in mice by inhibiting the proliferation of airway smooth muscle cells: The involvement of miR-200a-mediated FOXC1/NF-κB pathway.” Biochemical and biophysical research communications (2019).

28)Váradi, András, et al. “Mitragynine/corynantheidine pseudoindoxyls as opioid analgesics with mu agonism and delta antagonism, which do not recruit β-arrestin-2.” Journal of medicinal chemistry 59.18 (2016).

29)Shellard, E. J. “The alkaloids of Mitragyna with special reference to those of Mitragyna speciosa, Korth.” Bulletin on Narcotics 26.2 (1974).

30)Takayama, Hiromitsu. “Chemistry and pharmacology of analgesic indole alkaloids from the rubiaceous plant, Mitragyna speciosa.” Chemical and Pharmaceutical Bulletin 52.8 (2004).

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36)Shellard, E. J. “The alkaloids of Mitragyna with special reference to those of Mitragyna speciosa, Korth.” Bulletin on Narcotics 26.2 (1974).

37)Hemingway,S.R., Phillipson,J.D.(1974). Proceedings: Alkaloids from S. American species of
Uncaria (Rubiaceae). J Pharm Pharmacol.

38)Montserrat-de la Paz, Sergio, et al. “Pharmacological effects of mitraphylline from Uncaria tomentosa in primary human monocytes: Skew toward M2 macrophages.” Journal of ethnopharmacology 170 (2015).

39)Chowdhury, Suman, and Suresh Kumar Shivani. “In vitro anti-acetylcholinesterase activity of an aqueous extract of Unicaria tomentosa and in silico study of its active constituents.” Bioinformation 12.3 (2016).

40)Stuppner, H., et al. “A differential sensitivity of oxindole alkaloids to normal and leukemic cell lines.” Planta Medica 59.S 1 (1993).

41)Denis, P. “Milraspecine, I’Alcaloide nouveau tie Mitragyna speciosa Korthals.” Bull. CL Sci., Acad. Roy. Belgique t5 24 (1938).

42)Beckett, A. H., E. J. Shellard, and A. N. Tackie. “THE MITRAGYNA SPECIES OF ASIA–Part IV. The alkaloids of the leaves of Mitragyna speciosa Korth.. Isolation of Mitragynine and Speciofoline1.” Planta Medica 13.02 (1965).

43)Ali, Zulfiqar, Hatice Demiray, and Ikhlas A. Khan. “Isolation, characterization, and NMR spectroscopic data of indole and oxindole alkaloids from Mitragyna speciosa.” Tetrahedron Letters 55.2 (2014).

44)Beckett, A. H., et al. “THE MITRAGYNA SPECIES OF ASIA–Part. VI. Oxindole alkaloids from the leaves of Mitragyna speciosa Korth. 1, 2.” Planta medica 14.03 (1966).

45)Keawpradub, Niwat. Alkaloids from the fresh leaves of Mitragyna speciosa (Korth.) Havil. Diss. Chulalongkorn University, 1990.

46)Wagner, H., B. Kreutzkamp, and K. Jurcic. “Die Alkaloide von Uncaria tomentosa und ihre Phagozytose-steigernde Wirkung.” Planta Medica 51.05 (1985).

47)Kikura-Hanajiri, Ruri, et al. “Simultaneous analysis of mitragynine, 7-hydroxymitragynine, and other alkaloids in the psychotropic plant “kratom”(Mitragyna speciosa) by LC-ESI-MS.” Forensic toxicology 27.2 (2009).

48)Michael White, C. “Pharmacologic and clinical assessment of kratom.” The Bulletin of the American Society of Hospital Pharmacists 75.5 (2018).

49)Kumarnsit, Ekkasit, et al. “Fos-like immunoreactivity in rat dorsal raphe nuclei induced by alkaloid extract of Mitragyna speciosa.” Neuroscience letters 416.2 (2007).

50)Mossadeq, WM Shaik, et al. “Anti-inflammatory and antinociceptive effects of Mitragyna speciosa Korth methanolic extract.” Medical Principles and Practice 18.5 (2009).

51)Azizi, Juzaili, et al. “In vitro and in vivo effects of three different Mitragyna speciosa Korth leaf extracts on phase II drug metabolizing enzymes—glutathione transferases (GSTs).” Molecules 15.1 (2010).

52)Parthasarathy, Suhanya, et al. “Evaluation of antioxidant and antibacterial activities of aqueous, methanolic and alkaloid extracts from Mitragyna speciosa (Rubiaceae family) leaves.” Molecules 14.10 (2009).

53)Juanda, Eki, Sri Andayani, and Maftuch Maftuch. “Phytochemical Screening and Antibacterial Activity of Kratom Leaf (Mitragyna speciosa Korth.) Against Aeromonas hydrophilla.” The Journal of Experimental Life Science 9.3 (2019).

54)Purintrapiban, Juntipa, et al. “Study on glucose transport in muscle cells by extracts from Mitragyna speciosa (Korth) and mitragynine.” Natural product research 25.15 (2011).

55)Vicknasingam, Balasingam, et al. “The informal use of ketum (Mitragyna speciosa) for opioid withdrawal in the northern states of peninsular Malaysia and implications for drug substitution therapy.” International Journal of Drug Policy 21.4 (2010).

56)Boyer, Edward W., et al. “Self‐treatment of opioid withdrawal using kratom (Mitragynia speciosa korth).” Addiction 103.6 (2008).

57)Jansen, Karl LR, and Colin J. Prast. “Ethnopharmacology of kratom and the Mitragyna alkaloids.” Journal of Ethnopharmacology 23.1 (1988).

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59)Kumarnsit, E., Keawpradub, N., Nuankaew, W., 2007a. Effect of Mitragyna speciosa aqueous extract on ethanol withdrawal symptoms in mice. Fitoterapia 78.

60)Senik, Mohd Harizal, et al. “Effect of acute administration of Mitragyna speciosa Korth. standardized methanol extract in animal model of learning and memory.” Journal of Medicinal Plants Research 6.6 (2012).

61)Harizal, S. N., et al. “Acute toxicity study of the standardized methanolic extract of Mitragyna speciosa Korth in rodent.” Journal of ethnopharmacology 131.2 (2010).

62)Olsen, Emily O’Malley, et al. “Notes from the field: unintentional drug overdose deaths with kratom detected—27 states, July 2016–December 2017.” Morbidity and Mortality Weekly Report 68.14 (2019).

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IL KRATOM RISULTA IN TABELLA 1 ED E’ BANDITO DALL’ATTUALE NORMATIVA VIGENTE IN ITALIA.

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