Nota Editoriale e Giuridica: In Italia, la Mitragyna speciosa (Kratom) e i suoi principali principi attivi (mitraginina e 7-idrossimitraginina) sono inseriti nella Tabella I del D.P.R. 309/90. La pianta è pertanto considerata sostanza stupefacente e il suo possesso, commercio o coltivazione sono penalmente perseguibili. Il presente articolo ha finalità esclusivamente informativa, accademica e di revisione della letteratura fitochimica internazionale; non intende in alcun modo incentivare l'uso di sostanze illegali.

Fitocomplesso
Il fitocomplesso della foglia di Kratom è caratterizzato da una straordinaria complessità fitochimica, all’interno della quale sono stati isolati e identificati oltre 28 alcaloidi. Molte di queste molecole sono strutturalmente correlate o condivise con altre specie botaniche note nella farmacopea internazionale, come Pausinystalia yohimbe e Uncaria tomentosa.

ALCALOIDI MAGGIORI

• Mitraginina (66% degli alcaloidi totali): È il capofila della pianta. Mostra un profilo multibersaglio: agisce come analgesico [1], antitussivo [2], antidiarroico [3], modulatore adrenergico [4] ed esprime un debole antagonismo sul recettore serotoninergico 5-HT2A [5].
• 7-Idrossimitraginina (>2% alcaloidi totali): Sebbene presente in percentuali ridotte, possiede un’affinità e un’efficacia intrinseca sui recettori μ-oppioidi drammaticamente superiore a quella della mitraginina, rappresentando il principale motore dell’azione antinocicettiva dell’estratto [6].
• Specioginina (7% alcaloidi totali) e Painanteina (9% alcaloidi totali): Entrambe le molecole agiscono prevalentemente come inibitori dei recettori muscarinici, esplicando un’azione miolitica (muscolorilassante) [7].
• Rincofillina e Isorincofillina (1% alcaloidi totali): Composti condivisi con il genere Uncaria. Mostrano attività vasodilatatrice [8], ipotensiva [9], antiaggregante piastrinica [10] e antinfiammatoria a livello microgliale [11]. L’isorincofillina si comporta inoltre come antagonista dopaminergico centrale [12].

ALCALOIDI MINORI

• Corinanteidina e 9-Idrossi-corinanteidina: Agonisti e attivatori dei recettori μ- e δ-oppioidi [13] [14].
• Mitrafillina: Nota per le sue proprietà ipotensive, antinfiammatorie (induce lo switch verso i macrofagi M2) [15] e potenzialmente nootropiche [16].
• Raubasina (Ajmalicina): Molecola dall’articolato profilo cardiovascolare e neurologico; agisce come ipotensivo, anti-adrenergico, ansiolitico e anticonvulsante [17] [18] [19].
• Corinoxeina, Corinoxina A e B: Calcio-antagonisti con effetti di riduzione del rilascio di dopamina e conseguente attività antilocomotoria [20] [11].
• Akuammigina e Tetraidroalstonina: Alcaloidi ad attività anti-adrenergica [21]; la tetraidroalstonina mostra anche proprietà ipoglicemizzanti [22].
• Isopteropodina e Isomitrafillina: Note in letteratura etnofarmacologica per le loro proprietà immunostimolanti (potenziamento della fagocitosi) [23].
• Speciociliatina: Agisce come agonista parziale dei recettori μ-oppioidi [24].

Nota: Per composti quali Mitraginina ossindolo B, 3-deidromitraginina, Mitraciliatina, Mitrafolina, Mitraversina, Speciofolina e Isospeciofolina, il profilo farmacodinamico preciso rimane tuttora parzialmente sconosciuto o non caratterizzato.

EFFETTI DEL FITOCOMPLESSO
Dolore
La frazione oppioide del Kratom mostra una farmacocinetica peculiare. La 7-idrossimitraginina presenta una potenza antinocicettiva stimata tra le 30 e le 50 volte superiore rispetto alla morfina nei modelli animali, favorita da un’elevata lipofilia che le consente di superare agevolmente la barriera ematoencefalica [25].
Tuttavia, l’azione dell’estratto totale è più complessa dell’isolato: studi molecolari indicano che la somministrazione cronica induce una up-regulation genica nel nucleo del rafe dorsale, suggerendo un forte coinvolgimento del sistema serotoninergico nella modulazione del dolore [26].

Infiammazione
Nei modelli di infiammazione acuta, gli estratti di Kratom hanno dimostrato di inibire la proliferazione del tessuto di granulazione, frenando l’iperattivazione di macrofagi e fibroblasti, supportando al contempo i fisiologici processi riparativi tissutali [27].

Chemotossicità
La somministrazione a medio termine di estratti acquosi induce un incremento significativo dell’attività della glutatione-S-transferasi (GST), un enzima cardine nei processi di biotrasformazione di fase II deputato alla neutralizzazione di xenobiotici, carcinogeni e radicali liberi [28].

Batteri
Frazioni specifiche del fitocomplesso (in particolare gli estratti alcaloidici puri e metanolici) esibiscono proprietà batteriostatiche e battericide nei confronti di ceppi patogeni Gram-negativi e Gram-positivi. L’attività è documentata contro Salmonella typhi, Bacillus subtilis [29] e Aeromonas hydrophila [30], suggerendo meccanismi di perturbazione della membrana citoplasmatica batterica o di inibizione della sintesi proteica.

Diabete
Il Kratom interviene sul metabolismo glucidico attraverso un meccanismo insulino-indipendente. Gli estratti e l’alcaloide puro mitraginina stimolano l’attività e l’espressione del trasportatore di membrana del glucosio GLUT1 nelle cellule muscolari scheletriche.
L’aumentata captazione del glucosio ematico supporta la tradizionale applicazione nel trattamento di diabete ed altri disturbi metabolici [31].

Tossicodipendenze
Il kratom ha una lunga tradizione in Asia nel trattamento della dipendenza da oppio, eroina ed altri oppiacei [32].
La letteratura scientifica è scarsa su quest’argomento, viene riportato un singolo caso di un soggetto che automedicava la dipendenza da oppiacei con questa pianta [33].
Ma già nel 1988 Karl L. R. Jansen, celebre psichiatra e uno dei massimo esperti nel campo delle tossicodipendenze, scrive “While the market now has many non-opiate analgesics, kratom may have a special role as a replacement for methadone in addiction treatment programs. If given for a brief period, it may improve functioning as observed by Thai farmers while creating a state of consciousness more favorable to psycholytic therapy” [34].
Studi condotti su cavie animali suggeriscono che la mitraginina alla dose di 2mg/l possa attenuare la sintomatologia dovuta all’astinenza dalla morfina, riducendo i livelli di cortisolo e normalizzando quelli dei fattori di tracrizione della prodinorfina [35].
Nei modelli animali di etilismo cronico ha ridotto la sintomatologia neuro-eccitatoria associata alla sospensione dell’etanolo [36].

Funzioni Cognitive
Mentre i deficit a carico dei processi di apprendimento e della memoria a breve e lungo termine indotti dalla morfina e dagli oppiacei classici sono ampiamente documentati in letteratura, gli effetti cognitivi correlati all’uso di Mitragyna speciosa presentano un profilo differente e più complesso da quantificare.
I dati sperimentali indicano che il fitocomplesso esercita una modulazione selettiva sulle fasi della memoria. In modelli animali, la somministrazione dell’estratto ha dimostrato di influenzare positivamente la trasmissione e la plasticità sinaptica, traducendosi in un incremento nella fase di acquisizione delle informazioni (apprendimento immediato), senza tuttavia interferire negativamente o alterare i successivi meccanismi di consolidamento a lungo termine del tracciato mnestico [37]. Questo suggerisce l’assenza della tipica neurotossicità ippocampale associata ai ligandi oppioidi tradizionali.

Tossicità e dipendenza
Il profilo di sicurezza acuta della pianta differisce da quello degli oppiacei classici su un punto fondamentale: la depressione respiratoria. La mitraginina e i suoi derivati agiscono come agonisti parziali “biased”, ovvero attivano la via di segnalazione delle proteine G evitando o riducendo il reclutamento della β-arrestina 2, la via intracellulare primariamente responsabile della soppressione dei centri respiratori bulbari. Di conseguenza, il rischio di overdose fatale per arresto respiratorio da estratto puro è drasticamente inferiore.
Nei test sui roditori gli alti dosaggi (1000mg/kg) di estratto metanolico (relativamente molto più tossico dell’acquoso) non hanno mostrato alterazioni strutturali a carico del cervello [38].

Il consumo a lungo termine inscurisce la pelle, in base alla dose può avere effetti disidratanti e costipanti anche se di minore entità rispetto ad oppio ed oppiacei.
C’è la possibilità di sviluppare dipendenza con l’uso cronico e nei casi gravi non è tanto diversa da quella indotta da farmaci e droghe da strada.
Sono stati documentati anche casi di danno epatico acuto idiosincrasico. Studi genetici suggeriscono una suscettibilità individuale: un’elevata percentuale di pazienti ospedalizzati presentava omozigosi per l’allele G del gene PTPN22, coinvolto nella regolazione immunitaria [39].
Ricerche recenti evidenziano come la maggior parte della polvere di kratom presente in commercio sia stata tagliata con la 7-idrossimitraginina o altri composti anche estranei a questa pianta [40].

Profilo tossicologico della 7-Idrossimitraginina
La 7-idrossimitraginina, pur configurandosi come l’alcaloide a maggiore attività intrinseca e affinità recettoriale verso i recettori μ-oppioidi isolato dalle foglie di Mitragyna speciosa, esprime un profilo di tossicità acuta paradossalmente contenuto.
Nei modelli sperimentali di in vivo, i ricercatori non sono stati in grado di determinare una dose letale mediana (LD-50) standardizzata, poiché la somministrazione di dosaggi massicci non ha indotto letalità, arrestandosi unicamente di fronte ai limiti fisici di solubilità e saturazione del veicolo cinetico [41].Questo riscontro evidenzia un indice terapeutico (margine di sicurezza) eccezionalmente ampio per la molecola pura, un fattore che la rende un target di primario interesse chimico-farmaceutico.
La 7-idrossimitraginina viene infatti studiata come lead compound (molecola prototipo) per la sintesi e lo sviluppo di una nuova generazione di analgesici oppioidi strutturalmente modificati, mirati a dissociare l’efficacia antinocicettiva dagli effetti collaterali classici e dalla tossicità sistemica dei ligandi tradizionali [42].

FONTI
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3)Chittrakarn, Somsmorn, et al. “Inhibitory effects of kratom leaf extract (Mitragyna speciosa Korth.) on the rat gastrointestinal tract.” Journal of ethnopharmacology 116.1 (2008): 173-178.

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